裂谷熱病毒（Rift Valley fever virus ，RVFV），是一種蚊媒傳播的致病性人畜共患病毒，其對于牛、羊等多種家畜可造成致死性的感染，而病毒感染人體后可引起腦炎、出血熱等臨床癥狀，重癥感染者具有較高的病死率。由于缺乏有效的抗病毒藥物及人用疫苗，并具有大流行的潛在風(fēng)險，裂谷熱病毒被世界衛(wèi)生組織持續(xù)列為亟待開展研究的病原體。然而，裂谷熱病毒感染致病的關(guān)鍵機(jī)制目前尚不清楚，阻礙了針對裂谷熱病毒抗病毒藥物的研發(fā)。

2024年10月3日，中國科學(xué)院武漢病毒研究所彭珂研究員和曹晟研究員團(tuán)隊在Cell上發(fā)表了題為Rift Valley fever virus coordinates the assembly of a programmable E3-ligase to promote viral replication的研究論文?。該研究揭示了裂谷熱病毒非結(jié)構(gòu)蛋白NSs重塑宿主E3泛素連接酶系統(tǒng)性抑制宿主抗病毒免疫的致病新機(jī)制，也為裂谷熱病毒抗病毒藥物研發(fā)提供了新思路。

為探究裂谷熱病毒感染致病的機(jī)理，研究團(tuán)隊針對裂谷熱病毒的關(guān)鍵毒力因子非結(jié)構(gòu)蛋白NSs開展研究，發(fā)現(xiàn)NSs蛋白通過組裝形成纖維狀結(jié)構(gòu)挾持了宿主E3泛素連接酶組分FBXO3，重塑形成了一種纖維狀的FBXO3-NSs泛素連接酶。同時，NSs通過對接宿主轉(zhuǎn)錄因子復(fù)合物IIH（Transcription factor IIH ，TFIIH）的亞基，由纖維狀FBXO3-NSs泛素連接酶引發(fā)了TFIIH復(fù)合體多亞基的泛素化修飾及蛋白酶體途徑降解，引發(fā)了宿主細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄抑制。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，NSs誘發(fā)的TFIIH復(fù)合物降解系統(tǒng)性抑制了抗病毒IFN-I干擾素通路相關(guān)基因的表達(dá)，顯著促進(jìn)了病毒復(fù)制。動物模型感染實(shí)驗(yàn)證明，病毒重塑形成的纖維狀FBXO3-NSs泛素連接酶所介導(dǎo)的宿主蛋白靶向降解對于病毒感染引起的多臟器損傷及致病性極為重要，而破壞纖維狀FBXO3-NSs泛素連接酶的形成可使得裂谷熱病毒感染致死率降低90%以上。

上述研究揭示了病毒非結(jié)構(gòu)蛋白以一種“以子之矛攻子之盾”的方式，挾持宿主E3泛素連接酶，通過重塑E3泛素連接酶的修飾譜降解調(diào)控宿主抗病毒免疫的關(guān)鍵蛋白，從而系統(tǒng)性抑制宿主抗病毒免疫的感染致病新機(jī)制，也為以病毒非結(jié)構(gòu)蛋白做為抗病毒藥物研發(fā)的新靶點(diǎn)提供了理論依據(jù)。

該研究是中國科學(xué)院武漢病毒研究所彭珂研究員課題組和曹晟研究員課題組的合作科研成果。彭珂研究員和曹晟研究員為論文通訊作者，彭珂課題組博士研究生李慧玲，實(shí)驗(yàn)師張玉蘭和曹晟課題組實(shí)驗(yàn)師饒桂波為論文第一作者。

彭珂課題組聚焦高致病、高傳播性病毒開展研究，在病毒感染引發(fā)宿主免疫系統(tǒng)紊亂、觸發(fā)炎癥因子風(fēng)暴的致病機(jī)理中取得了一系列原創(chuàng)性研究成果，近年來以通訊作者（含共同）在Cell ，Cell Research (2) ，Science Advances ，Cell Reports ，Cell Discovery (2) ，eLife (2) ，Plos Pathogens ，mBio ，STTT (2) ，Journal of Virology等國際學(xué)術(shù)期刊發(fā)表論文20余篇，獲授權(quán)國家發(fā)明專利5項。

文章鏈接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.09.008