神經(jīng)發(fā)育障礙性疾病（如自閉癥）的發(fā)病率在世界范圍內(nèi)呈現(xiàn)不斷攀升的趨勢。中國自閉癥患者中，青少年患者的比例高達20%，并以每年20萬患者的速度增加。根據(jù)個體遺傳背景的不同，患者表現(xiàn)出不同程度的神經(jīng)系統(tǒng)功能異常，如智力、語言、行為、發(fā)育延遲以及顏面部發(fā)育缺陷等。但是，由于目前缺乏對相關(guān)疾病病因的深入認知，臨床上尚無有效的治療手段。 

　　功能依賴性神經(jīng)保護蛋白（Activity-dependent neuroprotective protein，ADNP）是一種廣泛表達在大腦的轉(zhuǎn)錄因子。ADNP突變會引發(fā)一種非常罕見的神經(jīng)發(fā)育障礙疾病——Helsmoortel-VanDerAa綜合癥。同時，ADNP也是突變頻率最高的自閉癥易感基因之一。然而，ADNP突變的致病機制尚不清楚。利用小鼠胚胎干細胞和斑馬魚作為體外和在體模型，中國科學院水生生物研究所首次揭示了ADNP在神經(jīng)誘導和分化中的關(guān)鍵作用。 

　　水生所孫玉華研究員團隊發(fā)現(xiàn)，在小鼠胚胎干細胞朝神經(jīng)誘導分化過程中，ADNP缺失顯著抑制神經(jīng)前體細胞的誘導和分化（圖1）。 

　　 圖1: ADNP缺失抑制神經(jīng)前體細胞的分化 

　　通過蛋白質(zhì)組學互作分析，發(fā)現(xiàn)ADNP與WNT信號關(guān)鍵因子β-catenin互作。進一步研究發(fā)現(xiàn)，在胚胎干細胞朝神經(jīng)前體細胞分化的過程中，兩者主要在細胞質(zhì)中共定位，提示ADNP可能在細胞質(zhì)中調(diào)控β-catenin的穩(wěn)定性。蛋白質(zhì)競爭性實驗發(fā)現(xiàn)：ADNP通過與AXIN1-APC競爭性結(jié)合β-catenin的犰狳序列，抑制蛋白降解復合物的形成，減少β-catenin的蛋白泛素化，從而促進其蛋白的穩(wěn)定性（圖2）。重要的是，WNT信號小分子激動劑CHIR能夠挽救ADNP缺失導致的神經(jīng)誘導缺陷表型。 

　　  圖2：ADNP與AXIN1-APC競爭性結(jié)合β-catenin的犰狳序列 

　　同時，通過構(gòu)建adnp基因敲除的斑馬魚模型，孫玉華研究員團隊進一步闡明，ADNP可能不是WNT信號通路的核心組分，而是時空或組織特異性地在神經(jīng)組織中參與調(diào)控WNT信號通路（圖3）。 

　　 圖3：Adnp時空或組織特異性地調(diào)控WNT信號通路 

　　綜上，該研究揭示了ADNP通過WNT/β-catenin信號通路，參與神經(jīng)誘導和早期分化的分子機制，為解釋ADNP突變導致神經(jīng)發(fā)育缺陷相關(guān)疾病的發(fā)病機制提供了理論依據(jù)，對治療相關(guān)疾病的藥物研發(fā)提供了新思路。此項工作近日發(fā)表于Nature子刊Nature Communications上。水生所助理研究員孫曉云為該論文的第一作者，博士研究生彭喜霞和碩士研究生曹妤卿參加了該研究工作，孫玉華研究員為通訊作者。該研究得到國家重點研發(fā)項目干細胞專項、國家自然科學基金面上項目等的資助。