長期的觀點(diǎn)認(rèn)為：不同物種之間和物種內(nèi)個(gè)體之間的表型差異源于基因表達(dá)調(diào)控的差異。這是因?yàn)榻^大部分基因存在于整個(gè)脊椎動(dòng)物中，且功能保守?，F(xiàn)存魚類約有26000多個(gè)物種，每個(gè)物種是否存在自身特異的基因又發(fā)揮何種功能？

　　TRIM(tripartite motif)家族蛋白是一類E3泛素連接酶，通過泛素化修飾底物參與機(jī)體的生命過程調(diào)控，其中包括對天然抗病毒免疫反應(yīng)的調(diào)控。一般來說，在病毒感染后的數(shù)小時(shí)內(nèi)，宿主就能激活干擾素反應(yīng)以抑制病毒的復(fù)制；待病毒被清除干凈后，宿主干擾素的表達(dá)又很快下降，然后維持在很低的本底水平，以避免對組織細(xì)胞的更多損傷。為了維持抗病毒反應(yīng)的“健康”進(jìn)行，宿主就需要實(shí)時(shí)調(diào)控干擾素等細(xì)胞因子的適度表達(dá)。有趣的是，TRIM基因的數(shù)量在不同的脊椎動(dòng)物中出現(xiàn)了擴(kuò)張。比如，魚類除了有與人保守的TRIM蛋白外，還有一類特異于魚類的TRIM蛋白，稱為finTRIM(fish novel TRIM)。 

　　2019年，中國科學(xué)院水生生物研究所張義兵研究團(tuán)隊(duì)從病毒感染的鯽細(xì)胞中克隆了一個(gè)finTRIM基因。由于在已有的基因組數(shù)據(jù)中找不到與該基因有“一一對應(yīng)”進(jìn)化關(guān)系的同源基因，因此認(rèn)為該基因可能為四倍體鯽特有，命名為FTRCA1（finTRIM C.auratus 1）。FTRCA1在病毒感染時(shí)顯著表達(dá)，通過降解RLR信號通路中的蛋白激酶TBK1，發(fā)揮負(fù)調(diào)控干擾素抗病毒反應(yīng)的功能（J Immunol 2019; 202:2407-2420）。 

　　最近，團(tuán)隊(duì)研究結(jié)果證明：FTRCA1不僅是一個(gè)E3泛素連接酶，而且是一個(gè)RNA結(jié)合蛋白。其負(fù)調(diào)控宿主干擾素抗病毒反應(yīng)的機(jī)制是：在病毒感染的細(xì)胞中，FTRCA1選擇性地與信號分子STING（也稱為MITA）和IRF7的mRNA結(jié)合，通過RISC（RNA-induced silencing complex）途徑降解mRNA負(fù)調(diào)控干擾素反應(yīng)；此外，FTRCA1蛋白還直接結(jié)合TBK1蛋白，通過溶酶體途徑降解TBK1蛋白負(fù)調(diào)控干擾素反應(yīng)（J Immunol 2022；209:1335-1347）。團(tuán)隊(duì)的研究結(jié)果解釋了一個(gè)物種特異的finTRIM蛋白，如何同時(shí)獲得RNA結(jié)合活性和E3泛素連接酶活性，從RNA水平和蛋白水平兩個(gè)層面調(diào)控宿主干擾素抗病毒反應(yīng)的分子機(jī)制（圖1）。

圖1：FTRCA1同時(shí)獲得E3酶活性和RNA結(jié)合活性調(diào)控鯽干擾素抗病毒免疫反應(yīng)

　　FTRCA1介導(dǎo)的這種復(fù)雜調(diào)控機(jī)制不是個(gè)例。HERC家族蛋白是另外一類E3泛素連接酶。通過比較基因組分析，團(tuán)隊(duì)鑒定了一類在哺乳類中丟失了的HERC基因，命名為HERC7亞家族。同樣，HERC7亞家族在不同的魚類物種中也出現(xiàn)了不同程度的擴(kuò)張。團(tuán)隊(duì)對鯽中的一個(gè)HERC7的功能研究顯示（圖2）：鯽HERC7在蛋白水平上降解STING和MAVS蛋白、在RNA水平上降解IRF7的mRNA，通過這兩個(gè)途徑負(fù)調(diào)控宿主的干擾素抗病毒反應(yīng)（J Immunol 2022, 208: 1189-1203）。 

圖2：鯽HERC7在蛋白水平和mRNA水平靶向RLR信號通路分子調(diào)控鯽干擾素抗病毒免疫反應(yīng)

　　以上兩項(xiàng)研究的意義在于：對物種特異的抗病毒免疫分子機(jī)制的研究，將為特定物種的抗病育種提供新思路。論文的第一作者分別為博士研究生屈紫玲和李依琳，張義兵研究員為論文通訊作者，桂建芳院士在研究中給予具體指導(dǎo)。該研究得到國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、中國科學(xué)院戰(zhàn)略先導(dǎo)科技專項(xiàng)和國家自然科學(xué)基金等課題的支持。 

　　論文鏈接： 

　　http://www.jimmunol.org/content/early/2022/08/28/jimmunol.2200343 

　　http://www.jimmunol.org/content/208/5/1189