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蜱傳腦炎病毒（tick-borne encephalitis virus, TBEV）是一種由蜱蟲傳播的黃病毒，感染人可導(dǎo)致腦炎、腦膜炎等嚴(yán)重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病及死亡。TBEV發(fā)現(xiàn)于上世紀(jì)30年代，其細(xì)胞受體至今仍然未知，阻礙了對病毒感染致病機(jī)制的理解和抗病毒藥物的研發(fā)。
最近，中國科學(xué)院武漢病毒研究所/生物安全大科學(xué)研究中心崔宗強(qiáng)團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)T細(xì)胞免疫球蛋白域粘蛋白域蛋白-1（T-cell immunoglobulin and mucin domain 1，TIM-1)是TBEV的功能性受體，揭示了TBEV病毒入侵的關(guān)鍵機(jī)制。
研究人員首先通過病毒結(jié)合細(xì)胞膜蛋白的質(zhì)譜分析，篩選出一種能夠與TBEV病毒粒子結(jié)合的宿主蛋白TIM-1。異位表達(dá)TIM-1可顯著增強(qiáng)非敏感細(xì)胞對TBEV的易感性。通過基因敲除和病毒基因組RNA轉(zhuǎn)染試驗(yàn)，證實(shí)了TIM-1在病毒復(fù)制周期的侵入階段發(fā)揮作用。TIM-1與病毒粒子可共同內(nèi)化進(jìn)入宿主細(xì)胞。通過基因敲除、基因敲減、抗體封阻等抑制TIM-1蛋白功能，能夠顯著抑制病毒感染A549和Vero等細(xì)胞。在表達(dá)TIM-1的原代腎小管上皮細(xì)胞（RTEC）中，拮抗TIM-1也可顯著降低病毒的感染水平。
進(jìn)一步，研究人員構(gòu)建了TIM-1基因敲除的小鼠模型，在動物體內(nèi)證實(shí)了TIM-1受體在病毒感染和致病中的作用。模擬蜱蟲叮咬途徑，通過足墊注射病毒感染小鼠，發(fā)現(xiàn)TIM-1基因敲除可以顯著抑制病毒在外周血及腦、腎臟、肺臟等組織器官的感染與復(fù)制。與功能正常小鼠相比，TIM-1基因敲除可顯著降低致死率，延長生存時間，并減輕肌肉震顫、后肢麻痹和共濟(jì)失調(diào)等神經(jīng)癥狀。
該項工作發(fā)現(xiàn)了TBEV的首個功能性受體，揭示了TIM-1受體介導(dǎo)病毒入侵的關(guān)鍵作用，對理解病毒的感染與傳播機(jī)制具有重要意義，將有助于開發(fā)新的抗病毒靶點(diǎn)和策略。
這一研究成果已在mBio期刊在線發(fā)表（DOI: 10.1128/mbio.02860-21），武漢病毒所副研究員張曉瑋為該論文的第一作者，崔宗強(qiáng)研究員為該論文的通訊作者。該研究獲得中國科學(xué)院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項、國家自然科學(xué)基金、中國科學(xué)院前沿科學(xué)重點(diǎn)研究項目和中國科學(xué)院分子病毒與免疫重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室開放課題基金的支持。
論文鏈接：https://journals.asm.org/doi/10.1128/mbio.02860-21
圖示：TIM-1受體介導(dǎo)TBEV感染